中国伴LRRK2变异帕金森病登记注册研究

1、项目介绍：
       帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病。全球现有400-600万PD患者，我国患病人数约250万，居世界第一，其中65岁以上老年人PD患病率为1.7%，是继肿瘤、心脑血管病之后中老年人群的第三杀手，严重影响患者的工作能力及生活质量。世界卫生组织专家预测，中国2030年的PD患者或将达到500万。PD致病机制尚不明确，目前认为是老化，遗传与环境因素相互作用的结果。约10%的PD患者发病与遗传相关，遗传类型包括常染色体显性遗传、常染色隐性遗传和X连锁遗传。其中LRRK基因突变是导致常染色体显性遗传性PD最常见的原因，并且LRRK2基因的一些常见变异也能影响散发PD的发病风险，如R1628P、A419V、G2385R等变异均能增加PD发病风险，而R1398H、N551K等变异则能减少PD发病风险。

      PD患者在PD运动症状出现10~20年前就已经出现PD的病理生理改变及嗅觉障碍等非运动症状。通过对PD患者进行LRRK2基因检测和临床评估，并对携带有LRRK2基因变异的PD患者进行长期随访，以进一步揭示LRRK2变异PD患者特有的临床特征及疾病演变规律，为早期诊治提供突破口，使这一人群从中获益。

      中国伴LRRK2变异帕金森病注册登记研究（CPD-LRRK2R）是中国首个伴LRRK2变异帕金森病注册登记系统。CPD-LRRK2R研究得到了国家自然科学基金委员会和国家科技部重大慢性非传染性疾病防控研究等项目的资助。已在Clinical Trials网站登记注册（NCT03523104）。

中国伴LRRK2变异帕金森病注册登记研究的目标是：

1) 建立中国伴LRRK2变异帕金森病研究平台和资源库；
2) 明确中国伴LRRK2变异帕金森病流行病学特征；
3) 发现并验证帕金森病早期诊断标志物；
4) 开展帕金森病前驱期药物临床试验，寻找预防和治疗新方法；
5) 建立伴LRRK2变异帕金森病医学咨询模式。

2、项目负责人：唐北沙
      唐北沙教授，中南大学湘雅医院神经内科、老年病科教授，一级主任医师、博士生导师、首届“湘雅名医”、享受国务院特殊津贴专家、卫生部有突出贡献中青年专家、中央保健会诊专家。国家老年疾病临床医学研究中心主任、神经退行性疾病湖南省重点实验室主任、中国医师协会神经内科医师分会副会长、中国神经遗传教育学院院长、神经内科医师分会帕金森病与运动障碍疾病专业委员会副主任、中华医学会神经病学分会委员、中国神经科学学会常务理事、湖南省医学会神经内科学专业委员会主任委员。

       PD患者经中南大学湘雅医院或指定医院专家确诊，并行LRRK2基因检测明确具有LRRK2基因变异后，可加入中国伴LRRK2变异帕金森病注册登记研究，进行详细的临床评估、辅助检查、定期随访。具体内容如下：

1、临床检查与神经心理学评估
      完善现病史、既往史、体格检查等临床资料采集，完成相关PD病量表评估。量表包括：统一帕金森病评定量表（UPDRS），Hoehn-Yahr分期，帕金森病非运动症状评价量表（NMSS），简易精神状态评价量表（MMSE），帕金森病睡眠量表(PDSS)，快速眼动睡眠行为障碍问卷（RBDQ-HK），爱泼沃斯嗜睡量表(ESS)，罗马III功能性便秘量表，帕金森病自主神经功能障碍量表(SCOPA-AUT)，帕金森疲劳量表（PFS），剑桥-霍普金斯不安腿量表(CH-RLSq)，嗅觉减退评定量表（HRS），汉密尔顿抑郁量表（HAMD），39项帕金森病生存质量调查问卷（PDQ-39），冻结步态量表（FOG），剂末现象自评问卷（WOQ）等。

2、血液生化及临床遗传学检查
       经患者及家属知情同意后，可留取肘部静脉血15ml，分别提取血浆，血清进行血液生化检查。（注：患者在注册登记前应已行遗传学检查示存在LRRK2基因变异）
1) 患者门诊就诊或入院的第一天，由门诊医生或责任医生向患者解释，并签署知情同意书；
2) 由门诊或各病房护士采集10 ml肘部静脉血于EDTA抗凝管，用于提取DNA和血浆，4-8℃低温运送，血浆在2小时内离心、分装、储存，DNA在1天内提取、分装、-80℃冰箱储存；采集5ml 肘部静脉血于分离胶促凝管，用于分离血清，4-8℃低温运送，血清在2小时内离心、分装、-80℃冰箱储存；
3) 各基地研究人员在运送样本前，必须完整地填写“样本入库申请单”（附件一）。样本库管理人员在接收送检样本时，需仔细确认样本入库单与样本管上的信息（患者姓名、性别、年龄、诊断等信息）是否一致。
4) 有以下情况时样本库管理人员可拒绝接收样本：采集的样本不规范；样本入库申请单未完整填写或者填写内容与样本不符合。

3、脑脊液检查
      脑脊液检查对于PD的诊断有一定作用，通过检测脑脊液α-突触核蛋白，tau蛋白等标志物，有助于PD的诊断及鉴别诊断，部分标记物可以辅助PD疾病进展的预估。

4、 脑磁共振成像（MRI）
      患者应在指定的医院进行全面的脑部磁共振检查，检查结果对PD的诊断、鉴别诊断和预后有重要意义。

5、 脑正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）
      采用PET或SPECT进行特定的放射性核素检测，可显示脑内多巴胺转运体（DAT）功能降低、多巴胺递质合成减少等，对PD的早期诊断、鉴别诊断及监测病情有一定价值。

6、 定期随访
      中国伴GBA变异帕金森病登记注册研究将对项目登记患者进行定期随访，详细评估患者临床症状及疾病进展，探讨疾病发展规律。

1、参加单位
      本项目由中南大学湘雅医院牵头，北京、上海、苏州、武汉等国内多个分中心参与。

2、病例收集进展
      PD患者遍布全国各省市，本中心研究人员赴各地现场采集患者资料，免费进行PD相关量表的检查，并留取血标本。目前已收集携带有LRRK2基因变异PD患者140余例。

      PD是一种受遗传因素影响的神经退行性疾病，众多基因的变异均能够影响PD发病风险。LRRK2基因突变是导致常染色体显性遗传帕金森病最常见的原因，此外LRRK2基因变异亦能影响散发PD患者的发病风险。通过对携带有LRRK2基因变异的PD患者进行临床评估和长期随访，总结这一类患者的临床特征，将为进一步揭示PD的疾病演变规律提供重要数据。此外，伴LRRK2基因帕金森病患者具有相似的遗传背景，可能具有相似且独特的药物反应性，是验证早期药物干预疗效的最佳受试群体，是改变PD药物研发困境的重要突破口，同时相关药物临床试验的研究也能为伴LRRK2变异帕金森病患者的治疗提供重要指导。       欢迎临床医生和研究者积极参加中国伴LRRK2变异帕金森病注册登记研究，在中国伴LRRK2变异帕金森病的资源平台上，共同开展伴LRRK2变异帕金森病的临床和科研工作，为中国的PD事业贡献力量。

申请流程
1）填写注册医生信息；
2）注册医生填写推荐患者及家系信息；
3）上传患者家系图和病历等附件。

      中国伴LRRK2变异帕金森病注册登记网是中国首个针对伴LRRK2变异帕金森病的注册登记系统，致力于为携带有LRRK2变异的帕金森病患者及其亲属提供专业的临床诊疗意见、基因检测、遗传咨询和干预计划等。中国伴LRRK2变异帕金森病注册登记研究团队由中南大学湘雅医院和国内多家知名医院帕金森病研究权威专家组成，如果您或您的亲属有类似帕金森病的症状，请联系我们。

1. 如何初步识别帕金森病？
帕金森病有以下特点：
      帕金森病是一类常见的神经系统退行性疾病疾病，其临床特点为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，其中运动迟缓为帕金森病的核心症状。此外患者可伴有抑郁、便秘、嗅觉减退和睡眠障碍等非运动症状。 如果您或您的亲属符合上述特点，并已知具有LRRK2基因变异就可以注册中国伴LRRK2变异帕金森病注册登记网；若您不明确自己或亲属是否具有LRRK2基因变异，可先提交10mL静脉血样至指定机构行LRRK2基因检测。网站的专业医生在审核您提交的患者临床资料和遗传学资料，将就您是否诊断为帕金森病及是否具有LRRK2变异给予回复。如果您或您的亲属确实具有LRRK2变异并诊断为帕金森病，我们将电话联系您，告知下步您或您的家人可能需要完善的临床检查，并为您和您的家人提供专业的诊疗意见，遗传咨询和干预计划。网络登记有严格的隐私保护政策，以保护注册人、患者和患者家庭成员的个人信息。

2. 符合条件的患者该如何登记注册中国家族性帕金森病注册登记网？
第一步：按照要求填写注册人的个人信息；
第二步：按照要求填写患者的个人信息；
第三步：按照网站列出的问题填写患者的主要症状和家族史信息，递交血样至指定机构；
第四步：网站初步审核、行LRRK2基因检测并给予回复。如果患者携带有LRRK2基因变异，我们将会和您联系，做出下一步的安排。

具体见下面流程图：

3. 注册须知
      1. 注册人需要提供的信息：
            1) 提供注册人及患者姓名、性别、年龄、身份证号、家庭地址、电话和电子邮箱等；
            2) 回答网站关于患者病史和家族史的相关问题。

      2. 隐私保护措施：
            1) 中国伴LRRK2变异帕金森病注册登记系统将严格保证您的私人信息和疾病信息安全，不会将您和您家庭的任何个人、医疗信息泄露给第三方；
            2) 如果受试者参与临床试验和药物试验，将详细告知您注意事项并签署另份知情同意书。
      3. 自愿加入和自愿退出原则
            符合注册条件者遵循完全自愿的原则注册本网站。注册后，您可随时自由决定是否退出本项目。